ריאיון "מיזם הגנום ישנה את פני הרפואה בישראל ויציל חיי אדם"
ריאיון
"מיזם הגנום ישנה את פני הרפואה בישראל ויציל חיי אדם"
חשיפה ראשונה של "פסיפס", פרויקט הגנום השאפתני ליצירת מאגר גנטי של אזרחי ישראל, בתקציב של 250 מיליון שקל. המידע שנאסף כבר מספק מידע שיאפשר לטפל במחלות מסכנות חיים אצל הנבדקים. התקווה היא שאחרי צבירת 100 אלף דגימות, המאגר יסייע להזניק את תעשיית הביוטק. המנכ"ל גבי ברבש: "הישג גדול למדינה ששואפת להפוך לחממת מידע רפואי וביו־טכנולוגי"
בחדר קטן בקומה העשירית של בניין סוראסקי בבית החולים איכילוב קורם עור וגידים בימים אלה אחד הפרויקטים השאפתניים של מערכת הבריאות הישראלית אי פעם, שנחשף כאן לראשונה — מיזם "פסיפס": הקמת בסיס נתונים לאומי קליני גנטי על סמך דגימות גנטיות של 100 אלף ישראלים, או, אם תרצו — פרויקט הגנום הישראלי. מבחנות דם של המתנדבים, נאספות בדוכן בלובי בית החולים, מובלות אל ממלכתו של מנהל הצב״מ (ציוד בין מחלקתי) של בית החולים, זיו איטח אברמוביץ׳, לשורת תהליכים במכונות רובוטיות, שבהם מופק דנ"א. זה מוכנס למקפיא בטמפרטורה של מינוס 20 מעלות ומשם למכונה נוספת שמקץ 48 שעות, מוציאה פלט של רצף גנטי, של 128 נדגמים בכל פעם, שנשלח לאנליזה. היומרה, כפי שהוצהרה מפורשות במעמד השקת הפרויקט בבית הנשיא בשנה שעברה, היא "לשנות את עולם הרפואה הישראלי". התקציב בהתאם: 250 מיליון שקל.
בתי חולים שונים חברים במיזם, אך הבסיס לו הוא השותפות העמוקה לה זכה מייד עם הקמתו עם כללית, קופת החולים הגדולה בישראל. כיום, מבין ארבע קופות החולים, רק לקוחות כללית יכולים לקחת חלק במיזם ולהתנדב במרכזי ההתנדבות בבתי החולים השונים. מרכז הריצוף שהוקם בכללית, במרכז הרפואי רבין, הוא הגדול והמתקדם בישראל ומאפשר כבר היום עשרות אלפי רצופים גנומיים בשנה ללקוחות כללית.
״הצטרפנו להובלת המיזם הלאומי החשוב הזה מיום הקמתו על מנת להעניק ללקוחותינו את הרפואה המתקדמת ביותר שקיימת כיום - יוזמת, מונעת ומותאמת אישית". אומר פרופ' רן בליצר, סמנכ"ל וראש מערך החדשנות בכללית. פרופ׳ שי בן שחר מנהל תחום הרפואה המותאמת-אישית בכללית מוסיף, "כ-4% מהמתנדבים לפסיפס כבר מקבלים ייעוץ גנומי אישי שמאפשר למנוע או להקטין את סיכויים לחלות במחלה קשה ואת הליווי של המומחים מהמרכז הגנומי המוביל בישראל".
בניית מאגר גנטי ישראלי ייחודי חשוב מכמה סיבות: מצד אחד משום שלישראל כמדינת הגירה מרובת אוכלוסיות והטרוגנית עשויים להיות מאפיינים גנטיים מרובים ומגוונים; מצד שני משום שלכל קבוצה ולכל מוצא עשויים להיות מאפיינים גנטיים ייחודייים (ואכן נעשים תת־מחקרים על אוכלוסיות ספציפיות כמו אנשים ששני הוריהם נולדו בעיראק או בטורקיה, למשל); וישנו גם ההסבר הכלכלי — הדאטה שתאסף מדגימות פסיפס תינתן לגורמי מחקר ותעשייה מקומיים במחיר מסובסד.
פרופ' גבי ברבש: "למאגר המקומי יש הרבה יתרונות, ביניהם הגיוון של אוכלוסיית הנבדקים והנגישות לחולים. יש לנו יתרון בדאטה קליני וזה הוכח כבר בקורונה"
הדגימות לפרויקט נאספות גם בבתי חולים נוספים ו״מטרתו להנגיש מאגר נתונים ישראלי ענק לחוקרים בארץ ובעולם״, אומר פרופ׳ גבי ברבש, מנכ״ל פסיפס שכיהן בעבר כמנכ״ל בית החולים איכילוב ומנכ״ל משרד הבריאות. ״יש פרויקטים דומים בעולם, אך אנחנו חושבים שיש לנו לא מעט יתרונות, ביניהם הגיוון של האוכלוסייה והנגישות לחולים. לישראל יש יתרון בדאטה קליני מאוד עשיר כמו שראינו בזמן הקורונה. חוקרים שמשתמשים במסד נתונים כזה יכולים להוציא ממנו תובנות רבות ערך״.
התובנות אכן יקרות ערך: החל בזיהוי גורמי סיכון גנטיים ומולקולריים למחלות, דרך פיתוח תרופות חדשות ובחינת ההשפעות של תרופות קיימות על קבוצות אוכלוסייה שונות והתאמה אישית של טיפולים גנטיים ואישיים או התאמת מינונים, ועד מחקרים ארוכי טווח על אוכלוסיות רחבות. ״תחשבי על זה כמו על תשתית אוניברסיטאית״, מתאר ברבש. ״ זו מין תשתית שכולם יוכלו להינות ממנה והיא תפרה את המחקר הרפואי הביו־טכנולוגי במדינת ישראל, ותקדם את הרפואה וגם את התעשייה: סטארט־אפים יוכלו להיעזר בדבר הזה, במקום שיצטרכו לחזר על הפתחים בקופות החולים ובבתי החולים השונים — פה יש להן את הכל מונגש ומוכן, במחיר מסובסד״.
לדברי ברבש ״בלא המעורבות של משרד הבריאות ושל של משה בר סימן טוב כמנכ"ל המשרד בקדנציה הראשונה שלו כבר לפני שמונה שנים — ובלי הדחיפה של אגף תקציבים באוצר שמבין את החשיבות לתשתית הביוטכנולוגית הלאומית, הפרויקט הזה לא היה קם, או שורד. היום הוא נתמך על ידי הות״ת, רשות החדשנות ומערך הדיגיטל הלאומי״.
חלק מהתובנות שמופקות ממאגר המידע מיידיות ובעלות פוטנציאל מציל חיים ממש: אחד התמריצים של המתנדבים המשתתפים בפרויקט הוא שבתום תהליך ריצוף הדנ"א שלהם, יקבלו את תוצאות האנליזה שלו, ובמידה שנמצא אצלם אחד מ־80 גנים בר פעולה (AG, Actionable Gene) שגורמים למחלות לב או סרטן, ולאחר ולידציה קפדנית, הם יעודכנו על כך ויוכלו לעשות משהו בנידון. ״זו, נכנה זאת, התודה שלנו, אם אפשר לקרוא לזה תודה, לאנשים שנתנו גם את הדם שלהם וגם את ההסכמה לגשת לדאטה שלהם. אלה גנים שאפשר לעשות משהו בנוגע אליהם״.
מה לדוגמה?
״יש, לדוגמה, גנים שמשמפיעים על הפרעות בקצב בלב, ואם מאתרים אותם — שמים לאדם קוצב. הסיפור הזה של אדם שבגיל 20 פתאום נופל ומת? כשהולכים ובודקים את התורשה מגלים שיש שם גן שמשפיע על הפרעת קצב״.
"הנדגמים הישראלים נענים בחיוב"
יריית הפתיחה למיזם ניתנה ב־10 בינואר 2023, עם לקיחת הדגימה הראשונה מד״ר אבי גדות מאיכילוב. כיום, כמעט שנתיים לאחר מכן, נאספו כבר דגימות מקרוב ל־50 אלף ישראלים, כמעט ללא כל פרסום. ״הקהל הישראלי מגיב בחיוב וממש משתף פעולה״, אומר ברבש. נכון להיום ההשתתפות בו פתוחה בפני חברי קופת חולים כללית בלבד. ודווקא ההחרגה הזו מלמדת על הפוטנציאל העצום: כבר כיום, כשהפרויקט נמצא רק במחצית דרכו מבחינת הנדגמים, יש התחלה של מחקרים ייעודיים בקבוצות חולים שנעשה ניסיון להבין אם יש מרכיב גנטי במחלתם — ואלה מוזמנים לנדב דגימה גם אם הם חברי קופות חולים אחרות. ״כ־50% מהאוכלוסייה שלנו היא עם מחלות שלא ניתן להן מענה״, אומר ברבש. ״חוקרים מבתי חולים שונים יוכלו לשאול שאלות מעניינות על הקשר או הגורמים הגנטיים למחלות אלה ולתת תשובות על בסיס מאגר הנתונים״.
ד"ר ארי רפאל, ביה"ח איכילוב: "אנחנו מגלים מחלות סרטן בגילים צעירים ולא יודעים למה. המאגר שנקים באמצעות פסיפס מאוד נחוץ"
דוגמה למחקר כזה מגיעה מ״מאגר האונקולוגיה הצעירה״ של ד״ר ארי רפאל, מומחה לאונקולוגיה קלינית בבית החולים איכילוב, שמונה כיום 35 דגימות, חודש וחצי בלבד לאחר פתיחתו. ״אלה מחלות הרות גורל ומסוכנות, אבל לרוב לא נאתר את השינוי הגנומי ולא נדע למה הגידול נוצר", הוא אומר. ״אנחנו למשל מגלים מחלות אונקולוגיות בגילים יותר צעירים ולא יודעים למה — כמו גידולים של מערכת עיכול המעי גס או הקיבה; וגידולי שד וגידולים גניקולוגיים, ומכירים יותר מוטציות ויותר שינויים גנומיים. ולכן מאגר אונקולוגיה צעירה — הוא מאוד נחוץ ואטרקטיבי"
מה הוא כולל?
״המאגר הוא של אנשים שאובחנו עם סרטן בגיל 18‑40. מעבר למידע הגנטי, פה אנחנו לוקחים את כל המידע הקליני — הרכבנו שאלונים מאוד ספציפיים לגבי סוג המחלה, כשאנחנו יורדים לרזולוציות מבחינת האיבר, דיוק את שלב המחלה, כל סוגי הטיפולים שהם קיבלו, כי זה מידע עם פוטנציאל מאוד גדול אחר כך למחקרים, ללמוד על מכנים משותפים בין החולים. אם מצאנו שינוי גנטי כזה או אחר, יהיה מעניין לראות אם הוא יימצא גם בבן משפחה נוסף. גם אנשים חולים, ברובם, לא עושים בירור גנטי. עבור חולות שד ושחלה זה כן סטנדרט לעשות ריצוף גנטי, אבל בהרבה מהגידולים לא עושים את זה באופן רוטיני, כי זה לא נכלל בסל, וכאן המאגר של פסיפס נותן ריצוף איכותי ומלא, כלומר של כל הגנום, בטכנולוגיית אילומינה לניתוח שונות גנטית ותפקוד ביולוגי מחפשים את השינויים הגנטיים לפי רשימת גנים של הגדרת הקולג׳ האמריקאי לגנטיקה, שהיא הכי מהימנה".
"יכולת מהירה לגייס חולים"
גם התועלות לתעשיית הביוטק הישראלית ממאגר כזה הן עצומות. ד״ר לירן שלוש, רופא וחוקר במחלקה לאימונולוגיה במכון ויצמן עומד כשלוש שנים על פיתוח בדיקה פשוטה שתחליף בדיקת מח עצם, שנחוצה לאבחון חלק גדול מסרטני הדם, ופסיפס צפוי לקדם אותו מאוד בתהליך, לא מעט בגלל ההיבט הפרוצדורלי. ״בכל שנה מתקיימות בערך מיליון בדיקות מח עצם בעולם, העלות שלהן היא כ־3,000 דולר לבדיקה — ואנחנו מפתחים בדיקת דם פשוטה וזולה בלי כל הפתולוגיה״, הוא אומר. ״חלק מזה הוא בזכות פסיפס״.
מה לא עובד טוב בבדיקה הקיימת?
״זו בדיקה מאוד לא נעימה שכרוכה בטשטוש, לקיחה של ביופסיה מהעצם, וזו גם בדיקה יקרה מאוד שמערבת הרבה אנשים, כולל מי שיבצע אותה ומי שינתח אותה. ד״ר עמוס תנאי, מדען נוסף במכון, ואני, יחד עם סטודנטים שלי, פיתחנו שיטה שיכולה להחליף את הבדיקה הזו על ידי בדיקת דם פשוטה, רגילה. עשינו מחקר ראשוני במכון ויצמן עם 100 משתתפים שהסתיים לפני שנה, וכדי לתקף את הבדיקה אנחנו זקוקים להרבה מאוד אנשים שעוברים בדיקת מח עצם ושנוכל לקחת מהם בדיקת דם במקביל, באותו יום, וכך ננסה לחזות את התוצאה של בדיקת מח העצם. דרך פסיפס יגיעו אלינו 600 איש, והם גם עוזרים בכל הארגון״.
ד"ר לירן שלוש, מכון ויצמן: "פסיפס נמצא בבתי החולים, ויכול לגייס חולים בצורה פשוטה. הוא מסייע בניהול מחקר קליני כפי שהוא צריך צריך להתקיים"
איך בדיוק הם עוזרים?
״פסיפס נמצא בבתי החולים, ויש לו יכולת לגייס את החולים בצורה יחסית פשוטה, די מהר הוא השיג את האישורים הנדרשים מוועדות האתיקה כדי לעשות מחקר מהסוג הזה. הוא מנהל את המחקר כמו שמחקר קליני צריך להתנהל, באופן שיאפשר לנו גם להגיש לרשות התרופות והמזון האמריקאית, ה־FDA, בבוא העת. אנחנו בישראל לא יודעים לעשות את זה, אנחנו לא טובים בלקחת סטארט־אפ ולהפוך אותו לחברה ענקית. פסיפס מאפשר לנו לעשות את הקפיצה הזו מרעיון טוב עם מחקר טוב למשהו סדור עם מעקב אחרי החולים האלה במשך שלוש שנים, כי יש להם חברה שעוקבת אחרי כל המטופלים וגם עושים להם את הריצוף הגנומי הכללי, שגם יכול לעזור לנו כעוד בדיקה משלימה שתדייק לנו את מה שעשינו עד כה״.
עד כמה זה מקצר את התהליך?
״לבד זה היה לוקח לנו שנים רבות. אנחנו עכשיו מקימים חברה (Cliseq), וכשמדברים עם המשקיעים, והם רואים לאן הגענו כבר עכשיו בזכות פסיפס — זה גיים צ׳יינג׳ר. לאקדמיה קל לבוא עם רעיונות אבל לבוא ולהפוך את זה למחקר קליני זה מאוד קשה, ופסיפס מאפשר את זה.
כלומר, הוא מספק תשתית שמקפיצה ומקדמת מחקרים.
״נכון. במיוחד בדיאגנוסטיקה, בלייצר בדיקות אבחנתיות חדשות ולהחליף את הדרך הנהוגה כיום. זה מוריד הרבה מאוד חסמים. אם הייתי צריך עכשיו ללכת לשבעה בתי חולים, להעביר את האישורים האתיים, לשים עוזרי מחקר שיחתימו את החולים האלה, עבורי זה היה מחסום בלתי עביר. וכל זה ניתן בעלות יחסית נמוכה, מסובסדת. אנחנו מנסים להריץ את אותו מחקר בחו״ל בכמה מקומות, ועם פסיפס זה לקח בערך עשירית מהזמן, ולעומת זאת עולה הרבה פחות. זה נותן יתרון לאנשים בישראל שיוכלו לעשות דברים כאלה. ויש עוד דברים שאפשר לעשות, למשל, בקרוב יוקם במכון ויצמן בית ספר לרפואה, ואנחנו מתכוונים להשתמש בפסיפס ככלי לימודי לסטודנטים שילמדו גנטיקה דרך המאגר של אוכלוסיות בישראל״.
"שמירה קפדנית על פרטיות"
כשפרופ' ברבש נשאל אילו תובנות הפנימו מפרויקטים דומים הקיימים בעולם ולמה כדאי למדינת ישראל להשקיע בדבר הזה. הוא משיב: "ראשית גיוון האוכלוסייה שיש בישראל; שנית הנגישות למידע קליני ברמה גבוהה שלא קיים בעולם ושלישית היכולת להגיע לחולים, שאותה אנחנו מנצלים חזק. למשל, מגיעות אלינו חברות, אומרות 'אנחנו צריכים שתגייסו לנו אוכלוסייה ספציפית שמעניינת אותנו. יש לכם כבר הסכמים איתם והכל קיים, תגייסו לנו את החולים האלה כי הם חשובים לנו למחקר'. היום יש כבר שני פרויקטים כאלה. זה יעזור לחברה אבל זה גם יעזור לפסיפס כי בסופו של דבר הדאטה שנאסף על החולים האלה ישרת את כולנו".
יש קשיים ייחודיים בישראל בהשוואה לפרויקטים מקבילים בעולם?
"עד היום זה היה כסף. כשאת מסתכלת על מאגרים גנטיים בעולם, נניח בבריטניה את UK BioBank — הממשלה שמה שם אולי 15%‑20% מהתקציב, ומי שמממן את הפרויקט הזה בגדול זו קרן פילנתרופית שנקראת Welcome Trust. שמממנת 70%‑80% מהפרויקט. עכשיו עם פסיפס יש הישג ויתרון גדול למדינה שרוצה להפוך לחממה של מידע רפואי ביו־טכנולוגי".
מה בנוגע להיבטים של פרטיות?
״אני לא רוצה לאתגר את הפורצים למיניהם, אבל מה שנבנה פה זו באמת מערכת מאוד מבוזרת ומגודרת כך שהנתונים הקליניים נמצאים במקום אחד, לא מזוהים כלל, אין להם קשר בכלל למקום שבו יש את הפרטים המזהים של המתנדבים, זו מערכת אחרת".
תוכל לפרט?
״יש פה כמה רמות של הצפנת דאטה. יש את הדאטה שאנחנו שומרים במחשבים של פסיפס, שהוא מופרד קלינית ודמוגרפית, ושם החולה לא מזוהה כיוון שאנחנו הפרדנו את הפרטים המזהים שלו כמו שם, תעודת זהות, כתובת, כולל הזזה בצורה ממוחשבת של תאריכי הביקור שלו במערכת, כך שאם מישהו ראה שאדם היה בחדר מיון — הוא לא יכול לחזור אליו דרך הדבר הזה.
"השלב הבא זה שלב שבו חוקר בא, מגיש אישור של ועדת הלסינקי שמאשרת לו לחקור את הדאטה בייס, ואנחנו מכינים לו קבוצה של חולים שעונה על הקריטריונים שהוא הגדיר. מנגישים לו את הנתונים האלה — ויש לנו טבלת המרה בין המספר של פסיפס לבין האזור ששם הוא מזוהה, כי אם הבטחתי לחזור אליו עם גנים בני פעולה, אז אני צריך לחזור אליו כדי ליידע אותו. בשלב הבא, כשמנגישים את המידע לחוקר, אפילו המספר של פסיפס כבר איננו, הוא מקבל מידע מעובד. נניח שהוא מצא במחקר שלו משהו נדיר שאנחנו לא מצאנו אצלנו, והוא רוצה לחזור לנבדק — אין סיכוי, זה בלתי אפשרי, כי המידע שהוא קיבל הוא אנונימי לחלוטין״.
