מכסחי החיידקים: נגיפים טורפי חיידקים עשויים להיות התחליף המנצח לאנטיביוטיקה

טים פאטרסון עמד למות במרץ 2016. פאטרסון, פרופסור לפסיכיאטריה וחוקר איידס בבית הספר לרפואה סן דייגו של אוניברסיטת קליפורניה, נפל למשכב כמה חודשים לפני כן, בעת ששהה בחופשה במצרים. הוא החל לסבול מכאבי בטן, הקאות, חום גבוה ודופק מהיר. הרופאים המצרים סברו שהוא לקה בדלקת בלבלב, אבל טיפול אנטיביוטי לא שיפר את מצבו. אחרי כמה ימי אשפוז בבית חולים מקומי הועבר פאטרסון לבית חולים בפרנקפורט, גרמניה, שם זוהתה אצלו ציסטה מדומה מסביב ללבלב: הצטברות נוזלים שגודלה כמחצית גודלו של כדור פוטבול. הנוזלים נוקזו ונלקחו לבדיקת מעבדה. פאטרסון, התברר, סבל מחיידק שעמיד לרוב סוגי האנטיביוטיקה ששמו אצינטובקטר באומני, ומככב בראש רשימת החיידקים המסוכנים ביותר לאדם שפרסם ארגון הבריאות העולמי במרץ האחרון.

להאזנה לכתבה, הוקלט על ידי הספריה המרכזית לעיוורים ולבעלי לקויות קריאה https://www.clfb.org.il/heb/main/

להאזנה ב-iTunes | לכל הכתבות המוקלטות

פאטרסון הוטס מפרנקפורט לבית החולים שהשתייך לאוניברסיטה שלו בסן דייגו, אבל דווקא שם החמיר מצבו: נקז שנועד למנוע מהזיהום המקומי להתפשט החליק ממקומו, וגרם לחיידקים להציף את חלל הבטן והדם. עקב זאת לקה פאטרסון בהלם זיהומי (שוק ספטי), מצב מסכן חיים שנגרם בעקבות ירידת לחץ דם בשל זיהום חמור. עד מהרה הוא שקע בתרדמת, שנמשכה יותר מארבעה חודשים.

נגיפים טפיליים שנצמדים לחיידק צילום: Dr. Graham Beards

כיום, כששואלים אותו מה הוא זוכר מאותה תקופה, פאטרסון מדבר בעיקר על כאבים בלתי פוסקים. אבל מתוך הערפל שבו היה שרוי, הוא אומר, הוא זוכר את קולה של אשתו, סטפני סתראת'די. הרופאים אמרו לה להתכונן למותו הקרוב של בן זוגה, אבל סתראת'די לא היתה מוכנה לוותר. היא אמרה לבעלה השרוי בתרדמת שהיא תבין אם הוא רוצה לעזוב את העולם, אבל ביקשה שילחץ את ידה אם הוא רוצה להמשיך להילחם. הוא לחץ את ידה.

בשלב הזה, מספר לנו ד"ר רוברט סקולי, שטיפל בפאטרסון, פנתה אליו סתראת'די עם רעיון נועז. סתראת'די, שעובדת כמנהלת המכון לבריאות גלובלית באוניברסיטת קליפורניה, הציעה לו לנסות טיפול שעליו למדה בעבר: בקטריופאג'ים. ובשפה פשוטה: נגיפים משמידי חיידקים.

הפניצילין גנב פוקוס לפאג'ים

בקטריופאג'ים (או "פאג'ים", בקיצור) הם פרזיטים בעלי מעין ראש וזנב. הזנב מאפשר להם לחדור לתאי החיידקים ולהזריק לתוכם את ה־DNA שלהם, השמור בראש הפאג'. ברגע שהם עושים זאת, גוף החיידק המארח מתחיל בעצמו לייצר נגיפים חדשים רבים. ההתרבות הזאת, בד בבד עם שיתוק מנגנוני החיידק והרס מבנים הכרחיים שלו, גורמת לחיידק לקרוס ולמות. הפאג'ים אינם פועלים באופן זהה על כל חיידק, כלומר לכל חיידק יש פאג'ים ספציפיים המסוגלים לחסל אותו.

פאטרסון, מתאושש לאחר הטיפול בפאג'ים. נדבק באצינטובקטר באומני, החיידק המסוכן בעולם, לפי ארגון הבריאות העולמי צילום: UC San Diego Health

היכולות המופלאות שלהם התגלו כבר ב־1915, כשמדען בריטי ששמו פרדריק טוורט גילה כי חיידקים שתקפו את מבחנות הנגיפים שלו נעלמו לפתע באופן מסתורי, והסיק כי הנגיפים הצליחו באופן כלשהו לחסל אותם. שנתיים לאחר מכן הבחין מדען צרפתי־קנדי ששמו פליקס ד'הרל באותה תופעה במעבדה שלו. ד'הרל הוא מי שהעניק לבקטריופאג'ים את שמם, שפירושו “אוכלי החיידקים”, ופרסם את המאמר המדעי הראשון עליהם ב־1917. פאג'ים, גילו חוקרים עד מהרה, נמצאים בכל מקום: במי קולחין ומי ביוב, באדמה, במי הים ואפילו במעיים. למעשה, זהו הסוג הנפוץ ביותר של נגיף, ויותר מכך — זהו האורגניזם הנפוץ ביותר בעולם: מספרם של הבקטריופאג'ים החיים על כדור הארץ מוערך ביותר מטריליון פעמים טריליון.

ד'הרל, ובעקבותיו שורה של חוקרים נלהבים נוספים, הצליחו לטפל בכמה מחלות הנפוצות בבעלי חיים ובבני אדם בעזרת בקטריופאג'ים, אבל לא היה בידיהם מספיק מידע כדי להפוך את הטיפולים לעקביים ומבוססים — המידע יושג רק שנים לאחר מכן, עם גילוי ה־DNA. בעיה חמורה נוספת היתה טכניקות הטיהור: באותה תקופה הן לא היו מתקדמות דיין, ולטיפול בפאג'ים היו יכולות להיות תופעות לוואי רציניות עקב הרעלנים שדבקו בגופם של הפאג'ים, כשגדלו על גוף החיידק.

הסיכוי של תרפיית הפאג'ים להיכנס למיינסטרים הרפואי נגוז סופית עם המצאת הפניצילין. אחריה, המקום היחיד כמעט שבו התקיימו טיפולי פאג'ים היה ברית המועצות לשעבר, שבה לרוב לא היו ברשות הרופאים סוגי האנטיביוטיקה המתקדמים ביותר, והם נאלצו להסתמך במידה רבה על פאג'ים כדי להילחם בזיהומים קשים. עד היום, טיפול רפואי בפאג'ים מצוי בעיקר בשלוש ארצות: רוסיה, גיאורגיה ופולין.

פרופסור אנדריי גורסקי, מנהל מרפאת הטיפול בפאג'ים במכון לאימונולוגיה וטיפולים ניסויים בוורוצלב, פולין, עובד באחד המקומות היחידים בעולם שמעניקים טיפול בפאג'ים זה עשרות שנים. "מגיעים אלינו מטופלים מכל האיחוד האירופי", הוא אומר ל"מוסף כלכליסט". "בערך כ־40% מהחולים שלקו בזיהום בלתי ניתן לריפוי בטיפול אנטיביוטי מחלימים לחלוטין בעקבות הטיפול בפאג'ים".

טוורט (מימין), מגלה הפאג'ים, וד'הרל, שהעניק להם את שמם: "אוכלי החיידקים"

למה רק 40%?

"יש כמה גורמים שיכולים להכשיל את הטיפול: חדירה לא מוצלחת של הפאג'ים לחיידק, תגובה חיסונית של הגוף שמפתח נוגדנים לנגיף וגם עמידות שהחיידק מפתח לפאג'ים הספציפיים הללו".

מה צריך לעשות כדי להפוך את תרפיית הפאג'ים ליעילה יותר?

"שורה של ניסויים קליניים. אנחנו ממש זקוקים להם. כיום אנחנו מעניקים טיפולים רק כטיפולים ניסיוניים, שמקבלים את אישור ועדת הלסינקי. אילו יכולתי, הייתי פותח מכון מחקר לפאג'ים". גורסקי היה שמח גם לראות מרפאות כמו זו שהוא עומד בראשה במדינות מערביות, ולדבריו, זה ודאי יקרה בשנים הקרובות, ולו מחוסר ברירה. "יש משבר בתחום האנטיביוטיקה. ההערכה הנוכחית היא שעד שנת 2050 יהיו יותר אנשים שימותו מזיהומים עמידים לאנטיביוטיקה מאשר מסרטן. כך שפאג'ים מעוררים יותר ויותר עניין, אפילו בארצות הברית, שבה טיפולים כאלה לא היו מקובלים כלל. חזרתי עכשיו מוועידה רפואית בארצות הברית, שבה הציגו סיפור יוצא דופן של טיפול בפאג'ים".

במקרר הביתי של החוקר

הסיפור יוצא הדופן ששמע פרופסור גורסקי בוועידה האמריקאית היה לא אחר מסיפורו של פאטרסון. "במרץ 2016 קיבלתי מייל מסטפני סתראת'די, שמתאר את המצב הנואש של בעלה", מספר ריילנד יאנג, המנהל הבכיר של המרכז לחקר פאג'ים באוניברסיטת טקסס איי.אם. "אני מקבל לא מעט פניות כאלה: קרובי משפחה מודאגים מחפשים פתרונות אלטרנטיביים לזיהומים בגוגל, ולא פעם מגיעים לאתר של המרכז שלנו. ההבדל בין הפניות הללו, שלהן אני נאלץ לסרב, לפנייה של סתראת’די, היה העובדה שהיא ידעה בדיוק במה מדובר. היא אשת אקדמיה בכירה, ויודעת בדיוק מה הפרוצדורה הדרושה כדי לקבל טיפול ניסיוני שלא אושר בידי ה־FDA. תחום המומחיות שלה הוא בריאות הציבור. כשהתקשרתי אליה, היא שכנעה אותי שהיא יכולה לטפל בהשגת האישורים הדרושים, וארגנה ערוץ קשר בין האוניברסיטה שלה לאוניברסיטה שלי".

ללא הידע והקשרים של סתראת'די, חוזר ומדגיש יאנג, הטיפול החדשני לא היה יוצא לפועל, ופאטרסון היה מת ככל הנראה. אוניברסיטאות לא יכולות להציע טיפולים חדשניים לכל חולה אנוש בשל החשש מתביעות משפטיות במקרה שבו ייכשל הטיפול. רק הרקע והמומחיות של סתראת'די ויכולתה לנווט בסבך הביורוקרטיה גרמו לאוניברסיטת טקסס לשתף פעולה עם היוזמה יוצאת הדופן ולשלוח דוגמית פאג'ים למעבדה במרכז של יאנג.

פרופ' קימרון. "הפיתוח שלנו יכול לסייע לחולים עם זיהומים כרוניים של סוכרת או סיסטיק פיברוזיס, למשל" צילום: עמית שעל

הבעיה היתה שאוסף הפאג'ים של המרכז מצומצם יחסית, ואף אחד מהם לא היה זה הדרוש למלחמה בחיידק שתקף את פאטרסון. אחרי חיפוש נרחב איתרו החוקרים את הפאג'ים הנחוצים אצל חברה מסחרית ששמה AmpliPhi. "הצוות עבד על זה מסביב לשעון", אומר יאנג. "בסך הכל עברו שבועיים עד שהפאג'ים שלנו היו מוכנים למשלוח לסן דייגו, ועלות הפרויקט כולו היתה 75 אלף דולר — שעליהם לא קיבלנו שום תמורה, כמובן, משום שאסור לקבל כסף על טיפול שלא הוכח מחקרית". בשלב הזה מצא בית החולים מקור נוסף לפאג'ים: הצי האמריקאי, שאוסף אותם בשקדנות מאז מלחמת המפרץ הראשונה, אז לקו רבים מחייליו בזיהומים לא מוכרים, שאנטיביוטיקה לבד התקשתה לרפא אותם.

הפאג'ים מאוניברסיטת טקסס הגיעו ראשונים אל ד"ר סקולי ואנשיו, בצורת קוקטייל של ארבעה פאג'ים שונים. סקולי החליט להשתמש בהם לטיפול מקומי במורסה שנוצרה בלבלב של פאטרסון. "בשלב הזה לא ראינו שום שינוי במצבו", הוא אומר. "אבל אחרי יומיים הגיעו הפאג'ים מהצי האמריקאי, והחלטנו לתת אותם לפאטרסון באינפוזיה. שש שעות אחרי שחיברנו אותו לעירוי, ובסך הכל 48 שעות מאז התחלנו בטיפול, טים פקח עיניים ומצבו החל להשתפר במהירות".

החוקרים במעבדה של אוניברסיטת טקסס, אומר פרופסור יאנג, התרגשו עד עמקי נשמתם. אף אחד מהם לא היה מעורב אי פעם בפיתוח תרכובת פאג'ים כטיפול רפואי לבני אדם: פעילות מרכז הפאג'ים של האוניברסיטה מתמקדת במחלות צמחים, "בשביל זה לא צריך אישור מה־FDA", הוא אומר ביובש. תחום ההתמחות של חוקרי המרכז הוא מחלות הפוגעות בגפנים.

"הם עשו הכל מאפס, כי הרי מלכתחילה לא היו באוסף שלנו הפאג'ים הנחוצים. אחד הלקחים הגדולים שלמדנו מזה הוא מה גודל אוסף הפאג'ים שצריך להחזיק אם רוצים להשתמש בהם למטרות טיפוליות".

מה צריך לקרות כדי שה־FDA יאשר טיפול בפאג'ים לכלל האוכלוסייה?

"מבחינה מחקרית הסיפור של פאטרסון, מדהים ככל שיהיה, לא אומר כלום. אין לנו שום הוכחה בקריטריונים מחקריים שהוא החלים לפתע בגלל הפאג'ים, ולא כי המערכת החיסונית שלו התגברה לפתע על הזיהום. האינטואיציה וההיגיון הישר אומרים שכן, אבל זה לא שווה ערך למחקר קליני מסודר".

יאנג סבור שה־FDA ייאלץ לחשוב מחוץ לקופסה כדי למצוא דרכים לאשר את הפאג'ים. הוא מצביע על כך שטבע הטיפול, הדורש פאג'ים שונים לכל חיידק, הופך עריכת ניסויים קליניים סטנדרטיים לקשה עד בלתי אפשרית. "בסך הכל מטפלים באמצעותם כבר שנים רבות, ואנחנו יודעים שבמקרים שבהם היו תוצאות שליליות לטיפול, זה משום שהפאג' היה מזוהם מרעלנים שהחיידק מפריש. לפאג' שעבר טיהור אין שום סיכונים ושום תופעות לוואי".

טכנולוגיית הטיהור, אומר יאנג, היא אחת הסיבות לכך שטיפול בפאג'ים נמשך זמן רב, ולא יועיל לאדם המצוי בסכנת חיים מיידית. "טכנולוגיית הטיהור של הפאג'ים לא השתפרה הרבה בעשורים האחרונים כי אף אחד לא התעניין בשיפור שלה. נדרש לנו כיום שבוע לטהר פאג'ים כדי שיהיו בטיחותיים לשימוש. אם נצליח לקצר את התהליך הזה, פאג'ים יהיו טיפול מהיר יותר ובטוח. במקרה הגרוע, הטיפול לא יעבוד".

יאנג מאמין שהפיכת תרפיית הפאג'ים למיינסטרים רפואי צריכה להיות אינטרס של אנשי מדיניות הציבור, ולא רק כפתרון לחיידקים עמידים לאנטיביוטיקה. "אני נולדתי ב־1946 והדור שלי היה הראשון שקיבל אנטיביוטיקה. ומה שאני קיבלתי זה כלום לעומת מה שהילדים והנכדים שלי קיבלו. יש לנו יותר ויותר אינדיקציות לכך שהאנטיביוטיקה היא זו שעומדת מאחורי בעיות בריאותיות כמו מחלות אוטואימוניות, שנפוצות כיום הרבה יותר מאי פעם. אנשים שוכחים שחצי מהתאים בגוף שלנו הם תאי בקטריה, חיידקים ידידותיים. הגוף שלנו צריך אותם, אבל האנטיביוטיקה הורגת אותם יחד עם החיידק המזהם".

הדמיה של פאג'. הזנב חודר לגוף החיידק ודרכו מוזרם ה־DNA המצוי בראשו של הפאג' צילום: איי אף פי

בדומה לאנטיביוטיקה, חיידקים עשויים לפתח עמידות גם לפאג'ים. אלא שבניגוד לאנטיביוטיקה, לכל חיידק יש, כנראה, מיליוני פאג'ים שיעילים נגדו. כל שצריך לעשות הוא לשנות במקצת את קוקטייל הפאג'ים הניתנים לחולה, והטיפול יחזור להיות יעיל.

פרופסור יאנג סבור כי אם גופים רשמיים כמו ה־FDA לא יזדרזו למצוא רגולציה שמתאימה ספציפית לפאג'ים, זה יהיה רק עניין של זמן עד שבני אדם ימצאו דרך להשתמש בהם, עם או בלי אישור מסודר. "בעיקרון, כל תלמיד תיכון יכול לגדל פאג'ים בבית ולהשתמש בהם כתרופה. אין לנו שום דרך למנוע את זה".

לו עצמו, הוא מספר, יש פאג'ים המאוחסנים במקרר הביתי. "אלה פאג'ים שמשמידים סטפילוקוקוס זהוב, חיידק שעלול לגרום לרעלת דם ונמק, ולעתים עמיד לאנטיביוטיקה. אם אי פעם אני או מישהו ממשפחתי נחלה בזיהום מסוכן כזה, אני רוצה להיות מוכן".

הנדסה גנטית בתל אביב

הבעיה המרכזית המונעת מהפאג'ים להיהפך לתרופות מאושרות היא טווח הפעולה המוגבל יחסית של כל פאג'. אולם ייתכן שהפתרון יגיע מישראל. ביוני כיכב על שערו של כתב העת היוקרתי “Molecular Cell” מחקר פורץ דרך שהרחיב את טווח הפעולה של פאג'ים, ונעשה על ידי פרופסור אודי קימרון, מרצה בכיר בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת תל אביב.

המחקר של קימרון ועמיתיו התמקד תחילה בהנדוס גנטי של ראש הפאג', כך שיזריק לחיידקים את ה־DNA הרצוי, כזה שיגביר את רגישות החיידק לאנטיביוטיקה, למשל. השלב השני היה חיבור הראש המהונדס ל”זנב” הנכון עבור כל סוג של חיידק. באופן זה הצליח צוות המחקר ליצור פאג' היעיל נגד עשרה חיידקים שונים. בשלב הבא ערך הצוות סלקציה אבולוציונית בתנאי מעבדה כדי לזהות את הפאג'ים שזנבותיהם הזריקו לחיידק מסוים את ה־DNA ביעילות הגבוהה ביותר, עד שהתקבלו פאג'ים יעילים במיוחד.

"יש לנו כרגע 15 זנבות שונים, שכל אחד מהם מכיר מספר מינים של חיידקים", אומר קימרון. "לכל זנב כזה אנחנו יכולים לחבר ראש עם ה־DNA שעושה את מה שאנחנו רוצים להשיג. אבל גם את הזנבות אפשר לשנות בתנאי מעבדה: הרי ה'היכרות' בין הפאג'ים לחיידקים היא למעשה קולטנים בזנב הנגיף שמזהים מולקולה בגוף החיידק. להרחיב טווח פעולה של פאג' לפי זה היה נמשך פעם שנים. כיום, עם הבנק הרחב יותר שיש לנו במעבדה יידרשו לנו 30 יום לפתח פאג' ייעודי".

זאת התקדמות מדהימה, אבל היא עדיין לא תעזור למי שנמצא בסכנת חיים עקב זיהום.

"נכון, אבל הפיתוח שלנו בהחלט יעזור לחולים שסובלים מזיהומים כרוניים, כמו חולי סוכרת שסובלים מנמקים שונים או חולי סיסטיק פיברוזיס".

פרופסור קימרון אומר שהוא לא מכיר בארץ אף מקרה של טיפול ניסיוני בפאג'ים, וכי גם המחקרים הנעשים במקומות כמו גיאורגיה ופולין, מקומות שבהם קיימת מסורת רבת־שנים של טיפול בפאג'ים, טרם עמדו בכל הקריטריונים הדרושים למחקרים קליניים. עם זאת, הוא מסביר כי בכל הנוגע לבטיחות מזון, למשל, פאג'ים יכולים להיהפך למוצר מאושר מהר הרבה יותר. "אחת הבעיות בגידול פאג'ים אפקטיביים היא שהם זקוקים לחיידק שנגדו הם פועלים כדי להתרבות. בזכות טכניקות ההנדסה הגנטית שלנו, אנחנו יכולים לגדל, למשל, פאג' שהורג קמפילובקטר, החיידק מזהם המזון הנפוץ ביותר באירופה, בלי לגדל את החיידק המסוכן במעבדה".

בדרך לארון התרופות

ה־FDA אישר עד היום רק תכשיר אחד על בסיס פאג'ים: "ליסט שילד", תרסיס למזון החשוד כנגוע בליסטריה שהופך אותו בטוח לאכילה. אבל המצב עתיד להשתנות. החודש התקיימה סדנה מיוחדת בנושא, שיזם ה־FDA כדי למצוא דרכים לאשר יותר תרופות על בסיס פאג'ים, וליצור פרוטוקול שיאפשר לאשרן לטיפול. בסדנה נכחו פרופ' גורסקי, ושניים מגיבורי הצלתו של פאטרסון, ד”ר סקולי וריילנד יאנג.

בעיה מרכזית בתחום היא בסיס ידע רחב. רק 3,000 פאג'ים עברו ריצוף גנטי ותכונותיהם ידועות במלואן. "אנחנו נזדקק ל'ספרייה' של 100 אלף פאג'ים כדי לטפל ביעילות ברוב סוגי הזיהומים", אומר יאנג.

בשנים האחרונות כבר הוקמו כמה סטארט־אפים ששוקדים על הקמת ספרייה כזאת. מה עורר את העניין העכשווי בנושא?

"מצד אחד, מספר החיידקים העמידים לאנטיביוטיקה מרקיע לשיאים חדשים, ומצד אחר, טכנולוגיות חדשות הפכו את חקר הפאג'ים לזול הרבה יותר. ריצוף גנום של 100 פאג'ים עולה כיום 1,000 דולר בלבד, כך שהסטארט־אפים לא מסכנים הון רב כשהם מהמרים על התחום. דווקא חברות הפארמה הגדולות נמנעות מלהיכנס לחקר פאג'ים, משום שהן יודעות שלא יהיה ניתן לרשום פטנט עליהם. אבל ברור שבעתיד ייצרו פאג'ים סינתטיים במעבדה על בסיס הנדסה גנטית, ואותם בהחלט יהיה ניתן לרשום כפטנט".

מתי להערכתך יהיו תרופות על בסיס פאג'ים מאושרות לשימוש?

"בתוך 3–5 שנים, כי אין ברירה. ממשלות אמנם עדיין לא משקיעות די כסף במחקר בפאג'ים, אבל רק משום שעוד אף אחד מפורסם מספיק לא מת מזיהום של חיידק העמיד לכל סוגי האנטיביוטיקה".