ואז, בלילה, בשיחה עם אשתי, הגינו חיסון לסרטן

5 ביולי 2017 עוד עשוי להיות נקודת ציון היסטורית בטיפול בסרטן. מחקר שפורסם באותו יום באתר האינטרנט של המגזין המדעי היוקרתי "Nature" תיאר תוצאות מבטיחות של ניסוי ראשוני בחיסון לסרטן, כזה שניתן לחולי מלנומה (סרטן העור) כדי למנוע את חזרת המחלה. זו עדיין לא פריצת דרך רפואית אלא פריצת דרך מדעית, והתהליך נמצא ממש בראשיתו, ובכל זאת: שישה חולי מלנומה שעברו ניתוח להסרת הגידול ונמצאו בסיכון גבוה להישנות הסרטן קיבלו את החיסון, ואצל אף אחד מהם הסרטן לא חזר במשך השנתיים הבאות.

להאזנה לכתבה, הוקלט על ידי הספריה המרכזית לעיוורים ולבעלי לקויות קריאה https://www.clfb.org.il/heb/main/

להאזנה ב-iTunes | לכל הכתבות המוקלטות

הייחוד של החיסון, שנקרא NeoVax, נעוץ בכך שהוא הותאם אישית לכל אחד מהחולים, ובעצם למוטציות הסרטן שהתגלו אצלם. הזיהוי של המוטציות האלה אִפשר לייצר הרכב ספציפי של חיסון שהפעיל אצל כל אחד תאים של המערכת החיסונית שיכולים לפעול נגד אותן מוטציות בעייתיות. לצד המחקר הזה, אגב, פורסם ב"נייצ'ר" באותו יום מחקר נוסף, של קבוצה מגרמניה, שהציגה גם היא פיתוח ראשוני אך יעיל להפעלת המערכת החיסונית נגד גידול סרטני באמצעות שימוש במוטציות שלו, אבל במנגנון שונה. במילים אחרות: גם אם הממצאים עוד מוקדמים, בהחלט ייתכן שזו הגישה שתוביל את הטיפול בסרטן בשנים הבאות.

20 חוקרים חתומים על המחקר ב־NeoVax, והסיפור של השניים שהובילו אותו, בני הזוג פרופ' ניר הכהן ופרופ' קתרין וו, מעניין במיוחד. "הרעיון נולד ב־2005, כשאשתי, כרופאה, טיפלה בחולי לוקמיה מסוג LLC בתרופה גליבק, הטיפול הראשון בתחום שלא היה כימותרפיה", מספר הכהן, ישראלי לשעבר, ל"מוסף כלכליסט". "היו ימים שהיא חזרה הביתה מתוסכלת כי חולים שלה פיתחו עמידות לתרופה, בגלל מוטציות חדשות בגידול. כמעט כל ערב היא סיפרה לי ש'הגידול חזר ואין מה לעשות בשביל החולה', עד שערב אחד היא זרקה לאוויר רעיון: אולי הגידול יוצר מוטציות שמערכת החיסון יכולה להגיב להן? ישבנו יחד וחשבנו על זה באופן רחב יותר, והבנו שטכנולוגיה של ריצוף גנטי יכולה להוביל אותנו למוטציות הייחודיות בכל סרטן. חשבנו שריצוף כזה יאפשר לנו לבדוק אם יש מספיק מוטציות כדי לייצר על בסיסן חיסון עבור החולה. לא תכננו לעבוד יחד, אבל היא שכנעה אותי, ראיתי את התסכול שלה מול החולים ואת המחויבות שלה אליהם. אני בספק אם כל הרעיון היה נולד ללא שיחות הערב שלנו בבית, והמחשבה שמחברת כיוונים שונים יחד".

פרופ' הכהן ואשתו פרופ' וו בוחנים תוצאות של בדיקות אימונולוגיות של משתתפי הניסוי. "המטרה היא להגיע למצב שבו נדע לשלוט בסרטן כמו שאנחנו שולטים באינפקציות"

הכהן מנהל מעבדה למחשוב גנומי ב־Broad Institute, המשותף ל־MIT והרווארד. וו האונקולוגית מנהלת מעבדה לחקר לוקמיה כרונית ולתגובת מערכת החיסון לסרטן בבית החולים המוביל Dana-Farber Cancer Institute, השייך גם הוא להרווארד. החיבור של שני המוחות האלה, כל אחד מומחה בתחומו, אפשר לא רק את העלאת הרעיון המקורי אלא גם את הוצאתו לפועל. "ב־2008-2007 רצינו להתחיל לעשות במעבדה שלי ריצוף גנטי לגידולי סרטן של חולים בבית החולים שבו אשתי עובדת", אומר הכהן. "אבל הטכנולוגיה אז עדיין היתה פרימיטיבית, הריצופים לא היו איכותיים ואמינים מספיק. רק אחרי שנה הצלחנו להגיע לאיכות סבירה של ריצופים שמאפשרת לעשות אנליזה לתוצאות. ספרנו את המוטציות שגילינו על כל גידול, ונדרשו לנו עוד כשנתיים ללמוד לייצר את החיסון. ב־2013 התחלנו לתכנן את הניסוי עם ה־FDA (מינהל המזון והתרופות האמריקאי), וסיימנו אותו באמצע 2016".

מתי הבנתם את המשמעות הגדולה שטמונה בתוצאות?

"כשקיבלנו במייל את תוצאות המעבדה של החולה הראשון זה היה רגע חגיגי. מיד עשינו שיחת ועידה של המעבדות שלי ושל אשתי עם הרופא שהיה אחראי לניסוי. זה היה רגע מיוחד, דבר כזה לא קורה לך בכל יום. אבל אנחנו מדענים, אמרנו לעצמנו: יופי, מחר חוזרים למעבדה, זה לא אומר שחולים אחרים יספקו את אותן תוצאות. ואז התחלנו לראות את אותה תגובה בכל ששת החולים — והבנו שזה לא מקרי, שמערכת החיסון בוודאות מגיבה לחיסון שנתנו".

להדליק את המערכת החיסונית

מה זה בעצם אומר, חיסון מותאם אישית?

"הבעיה היא שסרטן 'מדבר' עם מערכת החיסון ונותן לה סיגנל לנוח ולא לעבוד, לא לזהות את התא הלא נורמלי כפולש זר. לכן תאי ה־T של מערכת החיסון 'תשושים'. קיטרודה (טיפול אימונותרפי חדשני שמחזק את פעילות המערכת החיסונית מול הסרטן — דב"נ) יודעת לעצור את הסיגנל הזה בחלק מהגידולים, וכך היא מורידה את הברקס שהגידול יודע לשים על מערכת החיסון. אבל גם אם הורדת את הברקס עם הקיטרודה עדיין לא הפעלת את מערכת החיסון בכל העוצמה. חיסון כמו שלנו הוא הגה שנותן את הכיוון, וגם מנוע שאמור לתת למכונית את הכוח. אנחנו מעודדים את תאי ה־T הרלבנטיים למוטציה להתעורר, להידלק, כלומר מכוונים באופן ספציפי לקטעי החלבון עם המוטציות שזיהינו בגידול, כדי שיהרגו את הסרטן תא אחרי תא. אנחנו מדליקים רק את התאים הנכונים. תאי הסרטן דומים מאוד לתאי הגוף ולכן למערכת קשה יותר להבחין ביניהם, להבדיל מווירוס למשל, אבל אנחנו מנסים ללמד את הגוף לזהות את ההבדל, והמטרה היא להגיע למצב שבו נדע לשלוט בסרטן כמו שאנחנו שולטים באינפקציות".

אף שמדובר בחיסון, הכהן מדגיש שאין הכוונה למעין "סרטן מוחלש". "בחיסון נגד וירוס אכן מכניסים וירוס מוחלש, ויש מי שעובדים על ניסוי עם סרטן מוחלש. אבל אנחנו לא רצינו ללכת בדרך הזאת, כדי לא להכניס לגוף עוד חלבונים שהוא עלול לייצר תגובה נגדם. אצלנו אין שום חתיכת סרטן, לא נוגעים בו בכלל. אנחנו לומדים את הדנ"א שלו, ובהנדסה גנטית או בעזרת ביוכימיה יוצרים קטעי חלבון זעירים, פחות מ־1% מהאורך של החלבון המקורי, שמורכבים מחומצות האמינו עם המוטציות שרואים רק בסרטן. אנחנו מכניסים 30-20 חתיכות שונות מ־30-20 חלבונים עם המוטציות הספציפיות שזיהינו אצל החולה, ועושים זאת על בסיס אלגוריתם שבנינו ושיודע לחשב איזו מוטציה מערכת החיסון תדע לזהות יותר בקלות ותעורר אצלה את התגובה הכי חזקה. כלומר אנחנו בוחרים כמה מוטציות אפקטיביות, מזריקים קטעי חלבונים עם המוטציות האלה לגוף וכך מדליקים את תאי ה־T".

לאלגוריתם, אם כן, יש תפקיד מפתח בעניין, שמסביר את חשיבות המחשוב בתהליך הרפואי. "כשאתה עובד עם 20 אלף חלבונים שונים אתה חייב להשתמש בלמידת מכונה כדי ללמד את המחשב איזה רצף מערכת החיסון תצליח לזהות, על בסיס ביג דאטה. יש הרי אינספור רצפים אפשריים שונים, אדם לא יכול לחשב את זה".

הניסוי יצא לדרך על חולי מלנומה "בגלל תדירות המוטציות הרנדומליות הגבוהה האופיינית למחלה בשל החשיפה לקרני UV", ואחת השאלות היא כמובן עד כמה הוא יכול להיות אפקטיבי לא רק במלנומה אלא גם בסוגי סרטן נוספים. "מבחינתנו כמה שיותר מוטציות כך עדיף, כי זה מגדיל את מספר החזיתות שבהן אפשר לעורר את מערכת החיסון לתקוף את הגידול. ריבוי מוטציות קיים, למשל, גם במעשנים עם סרטן ריאות, בגלל חומרים מעוררי מוטציות בסיגריות. כך שאת הניסויים הבאים נעשה בחולים עם סרטן רווי מוטציות מסוגים נוספים". אבל את הציפיות, הוא מדגיש, צריך להנמיך כרגע: "הניסוי הראשון היה מצומצם מאוד. בשלבים מתקדמים יותר נצטרך לעשות אותו עם 500 בני אדם. אם הכל ילך ללא עיכובים, אני מניח שבתוך ארבע־חמש שנים נדע אם זה עובד".

את אבא לא יכולתי להציל

הכהן (50) נולד בחיפה וגדל בה ובצפת. "סבא שלי, אברהם הכהן, היה ראש עיריית צפת בשנות החמישים והשישים, וסמטאות העיר העתיקה היו הבית שלי", הוא מספר. ההתעניינות במחשבים הובילה אותו כבר בגיל 13-12 ללמוד תכנות בטכניון. אבל מחיפה וצפת חלמו הוריו "לטייל ולראות את העולם הגדול", ואביו אבנר היה שחקן טניס מקצועי שביקש להשתפר. כך, כשניר היה בן 14 היגרה המשפחה לארצות הברית והתיישבה בניו יורק. "בחיפה אהבתי את ההרים, את הים ואת החופש ללכת לאן שאתה רוצה, מתי שאתה רוצה, מה שלא היה לי בניו יורק".

עם סיום התיכון החל ללמוד פיזיקה בהרווארד, "אבל חומר הקריאה שמשך אותי היה דווקא עיתונים ומגזינים בתחום של ביולוגיה. אמרתי לעצמי: 'פיזיקה זה אלגנטי ומיוחד, אבל בסוף מה שמעניין אותי לדעת זה איך הגוף עובד'. נרשמתי לתואר שני בביוכימיה וגנטיקה בסטנפורד". השילוב של ידע בתכנות, במתמטיקה, בפיזיקה, בכימיה, בביולוגיה ובגנטיקה מעניק לו, בכל יום, ארגז עשיר בכלי עבודה וכיווני מחשבה. "בזכות הרקע שלי אני יכול לרצף דנ"א כדי לחשב איזו תרופה לבנות", הוא אומר. "זה סיינס פיקשן להזין נתונים במחשב כדי לדעת מה לתת לחולה. וזה כל הרעיון — להגיע לתרופה ייחודית שתגיב רק לבעיה הספציפית של חולה אחד, לא תרופה כללית שמייצרים בפס ייצור המוני".

בסטנפורד הכהן הכיר את וו, ילידת ניו יורק ובת למהגרים מסין; כיום הם חיים בפרברי בוסטון, והורים לשלושה ילדים, בני 15, 14 ו־11, שניחנים בסקרנות מדעית ניכרת. "בגלל שיתוף הפעולה בינינו בפרויקט הזה הם כל הזמן שואלים ורוצים לדעת. מדע יכול להיות מאוד אבסטרקטי, אבל כאן יש משהו קונקרטי, ניסיון לפתח טיפול, והם מנסים להבין את זה".

מי שלא זכה לראות את החיסון יוצא לפועל הוא אביו, שמת מסרטן בבלוטת התריס לפני כשש שנים. "המוות שלו השפיע עליי מאוד, דחף אותי לפתח את החיסון מהר יותר. אבא שלי אהב את העבודה שלי והאמין בה, אבל בימי חייו עוד לא יכולתי לעשות כלום עם הרעיון, הטכנולוגיה לא היתה מספיק טובה. גם את הקיטרודה שהוא רצה לנסות הוא לא היה יכול לקבל אז, היא עדיין היתה בניסוי. זה מתסכל כל כך מהצד של החולה, אבל זה גם המצב עם העבודה שלנו כרגע, כשהחיסון לא רלבנטי למי שחולה עכשיו".

כמה כסף עולה כל פיתוח כזה

הבעיות בפיתוח חיסון מותאם אישית מורכבות יותר מבפיתוח תרופה שמיועדת למאסה של חולים. מלבד הצורך בגיוס קרנות ומלגות למחקר והקושי לשכנע את ה־FDA לאשר ניסוי בתרופה שמשתנה מחולה לחולה ("הם מעולם לא נתקלו בבקשה כזאת עד אז"), נמצאת שאלת העלות. "היינו צריכים להבין איך לייצר חיסון כזה בעלות שאינה מופרכת. הצלחנו להגיע לכך שהייצור של טיפול לאדם אחד, כלומר של שבע מנות החיסון שאנחנו נותנים לכל חולה במשך כמה שבועות, יעלה עשרות אלפי דולרים, ואנחנו מקווים שנצליח לייצר את זה בפחות". וזה, כאמור, רק עלות הייצור; אם יושלם הפיתוח וייצא לשוק, המחיר מן הסתם יהיה גבוה מעלות הייצור.

הפיתוח נעשה כיום במסגרת חברה פרטית שהוקמה לצורך העניין, Neon Therapeutics. "המשקיע העיקרי שלנו הוא קרן ההון סיכון Third Rock Ventures, שממנה קיבלנו עד כה כ־125 מיליון דולר. כמייסדים נהנה רק מחלק קטנצ'יק מהחברה, המשקיעים יחזיקו ברוב ואנחנו נמשיך את העבודה שלנו באוניברסיטה, נביא את הדאטה".

האם כבר אפשר לדבר על מהפכה? הכהן נזהר בדבריו. "תגובה לחיסון שלנו קיימת, בזה אנחנו בטוחים, זה לא ישתנה פתאום. השאלה היא אם החיסון הזה יודע לתקוף ולהשמיד סרטן שלם, ואת זה נדע רק בעוד כשנה וחצי, כשנצבור תוצאות של ניסוי ב־60-50 בני אדם. החלום הוא תגובה מלאה — וסרטן שנעלם. אבל יש גם משהו באמצע, מצב שבו הסרטן לא גדל במהירות ואתה יכול לקבל עוד שנה־שנתיים־שלוש־ארבע שנות חיים. קיטרודה והתרופה המתחרה שלה מאריכות את תוחלת החיים אצל 20% מהחולים, ואצל 5% רואים נסיגה מלאה של הגידול. אנחנו מקווים לשפר או להשלים את זה".

ומעבר לכך, במבט רחב, הכהן מדבר על הצורך בגישה שמטפלת בשלל מחלות באמצעות הפעלה של המערכת החיסונית. "זה הרי רלבנטי גם למחלות המוח כגון פרקינסון ואלצהיימר, כשתאי המוח מתים ומערכת החיסון לא מדליקה תגובה נגדם. המטרה היא להבין איך לשלוט במערכת החיסון".